人类疾病模型制作原则

一、人类疾病动物模型应具有的特点
    建立疾病模型的目的是为了防治人类疾病。因此，疾病模型研究结果的可靠程度取决于模型与人类疾病的相似或可比拟的程度。一个好的疾病模型应具有以下特点：①能够再现所要研究的人类疾病，动物疾病表现应该与人类疾病相似；②动物能重复产生该疾病，要能在两种动物体内复制该病；③动物背景资料完整，实验动物合格，生命周期要满足实验需要；④动物要价廉、来源充足、便于运送；⑤尽可能选用小动物。
    如果复制出现率不高，则人类疾病动物模型价值不高；若一种方法可复制多种模型，无专一性，也会降低该模型价值。应该强调，没有任何一种动物模型能全部复制出人类疾病所有表现，动物毕竟不是人体。模型实验只是一种外延法的间接研究，只可能在局部或几个方面与人类疾病相似。因此，模型实验结论的正确性是相对的，还必须在人体上得到验证。复制过程中一旦出现与人类疾病不同的情况，必须分析其差异的性质和程度，找出相平行的共同点，正确评估其价值。因此，成功的动物疾病模型常常依赖于开始时周密的设计。
    二、人类疾病动物模型制作原则
    生物医学科研专业设计中常要考虑如何建立动物模型的问题，因为很多阐明疾病及疗效机制的实验不可能或不应该在患者身上进行。常要依赖于复制动物模型，但一定要进行周密设计，设计时要遵循下列一些原则：
    (一)相似性
    在动物身上复制人类疾病模型，目的在于从中找出可以推演应用于患者的有关规律。外推法(extrapolation)要冒风险，因为动物与人到底不是一种生物。如，在动物身上无效的药物不等于临床无效，反之亦然。因此，设计动物疾病模型的一个重要原则是，所复制的模型应尽可能近似于人类疾病的情况。能够找到与人类疾病相同的动物自发性疾病当然好。如，日本科学家发现的大鼠原发性高血压就是研究人类原发性高血压的理想模型；猪自发性冠状动脉粥样硬化是研究人类冠心病的理想模型；自发性狗类风湿性关节炎与人类幼年型类风湿性关节炎十分相似，也是一种理想模型。
    与人类*相同的动物自发性疾病模型毕竟*，往往需要人工加以复制。为了尽量做到与人类疾病相似，首先要注意动物的选择。如，家兔适宜做高脂血症的模型，因其血浆甘油三酯、胆固醇以及游离脂肪酸水平与人十分相似，低密度和极低密度脂蛋白的构成也与人相似。其次，为了尽可能做到模型与人类相似，还要在实践中对模型制作的方法不断加以改进。如，结扎家兔阑尾血管，固然可能使阑尾坏死穿孔并导致腹膜炎，但这与人类急性梗阻性阑尾炎合并穿孔和腹膜炎不一样，如果给兔结扎阑尾基部而保留原来的血液供应，由此而引起的阑尾穿孔及腹膜炎就与人的情况相似，因而是一种比较理想的方法。
    如果动物模型与临床情况不相似，在动物身上有效的治疗方案就不一定能用于临床，反之亦然。如，动物内毒素性休克(endotoxin shock，单纯给动物静脉输入细菌及其毒素所致的休克)与临床感染性(脓毒性)休克(septic shock)就不*一样，因此对动物内毒素性休克有效的疗法长期以来不能被临床医生所采用。现在有人改为结扎了胆囊动脉和胆管的动物胆囊中注入细菌，复制人类感染性休克的模型，认为这样动物既有感染又有内毒素中毒，就与临床感染性休克相似。
    为了判定所复制的模型是否与人相似，需要进行一系列的检查。如，有人检查了动脉压、脉率、静脉压、呼吸频率、动脉血pH、动脉血氧分压和二氧化碳分压、静脉血乳酸盐浓度以及血容量等指标，发现一次定量放血法造成的休克模型与临床出血性休克十分相似。因此，认为此法复制的出血性休克模型是一种较理想的模型。同理，按中医理论用大黄喂小鼠使其出现类似人的“脾虚症”，如果又按中医理论用四君子汤把它治好，那么就有理由把它看成人类“脾虚症”的动物模型。
    (二)重复性
    理想的动物模型应该是可重复的，甚至是可以标准化的。如，用一次定量放血法可造成出血性休克，死亡，这就符合可重复性和达到了标准化要求。又如用狗做心肌梗死模型照理很合适，因为它的冠状动脉循环与人相似，而且在实验动物中它适宜做暴露心脏的剖胸手术，但狗结扎冠状动脉的后果差异太大，不同狗同一动脉同一部位的结扎，其后果很不一致，无法预测，无法标准化。相反，大小鼠、地鼠和豚鼠结扎冠脉的后果就比较稳定一致，可以预测，因而可以标准化。
    为了增强动物模型复制时的重复性，必须在以下方面保持一致：动物品种、品系、年龄、性别、体重、健康情况、饲养管理；实验及环境条件，季节、昼夜节律、应激、室温、湿度、气压；实验方法步骤；药品生产厂家、批号、纯度规格；给药剂型、剂量、途径、方法；麻醉、镇静、镇痛等用药情况；仪器型号、灵敏度；实验者操作技术熟练程度等，因为一致性是重现性的可靠保证。
    (三)可靠性
    复制的动物模型应该力求可靠地反映人类疾病，即可特异地、可靠地反映某种疾病或某种功能、代谢、结构变化，应具备该种疾病的主要症状和体征，经化验或X线照片、心电图、病理切片等证实。若易自发地出现某些相应病变的动物，就不应加以选用，易产生与复制疾病相混淆的疾病者也不宜选用。如，铅中毒可用大鼠做模型，但有缺点，因为它本身容易患动物地方性肺炎及进行性肾病，后者容易与铅中毒所致的肾病相混淆，不易确定该肾病是铅中毒所致还是它本身的疾病所致。用蒙古沙土鼠就比较容易确定，因为一般只有铅中毒才会使它出现相应的肾病变。
    (四)适用性和可控性
    供医学实验研究用的动物模型，在复制时，应尽量考虑到今后临床应用和便于控制其疾病的发展，以利于研究的开展。如，雌激素能终止大鼠和小鼠的早期妊娠，但不能终止人的妊娠。因此，选用雌激素复制大鼠和小鼠终止早期妊娠的模型是不适用的，因为在大鼠和小鼠筛选带有雌激素活性的药物时，常常会发现这些药物能终止妊娠，但一旦用于人则并不成功。所以，如果知道一个化合物具有雌激素活性，用这个化合物在大鼠或小鼠身上观察终止妊娠的作用是没有意义的。又如选用大小鼠作实验性腹膜炎就不适用，因为它们对革兰阴性细菌具有较高的抵抗力，不容易造成腹膜炎。有的动物对某致病因子特别敏感，极易死亡，也不适用。如，狗腹腔注射粪便滤液引起腹膜炎很快死亡(80％，24小时内死亡)，来不及做实验治疗观察，而且粪便剂量及细菌菌株不好控制。因此不能准确重复实验结果。
    (五)易行性和经济性
    在复制动物模型时，所采用的方法应尽量做到容易执行和合乎经济条件原则。灵长类动物与人近似，复制的疾病模型相似性好，但稀少昂贵，即使猕猴也*，更不用说猩猩、长臂猿。很多小动物(如小鼠、大鼠、地鼠、豚鼠等)也可以复制出十分近似的人类疾病模型，它们容易做到遗传背景明确，体内微生物可加控制、模型性显著且稳定，年龄、性别、体重等可任意选择，而且价廉易得、便于饲养管理，因此可尽量采用。除非不得已或一些特殊疾病(如痢疾、脊髓灰白质炎等)研究需要外，尽量不用灵长类动物。除了在动物选择上要考虑易行性和经济性原则外，而且在模型复制的方法上、指标的观察上也都要注意这一原则。