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T细胞耗竭+乳酸化+代谢调控”轻松拿下nature子刊,直接赢麻了!

更新时间:2024-11-18      点击次数:295

T细胞耗竭 (T Cell Exhaustion,Tex)是免疫系统在应对长期抗原暴露时的一种特殊状态。特征是自我更新能力下降,同时上调效应细胞因子,下调共抑制分子,最终导致肿瘤免疫逃逸。


T细胞耗竭原因

1.当抗原持续存并且T细胞暴露于持续的TCR(T细胞受体)时,T细胞就会逐渐分化成一种功能低下的状态,此过程被称为T细胞耗竭。

2.在缺氧的肿瘤微环境中,癌细胞具有高度的代谢活性,经有氧糖酵解产生过量的乳酸使细胞外pH值降低,从而抑制T细胞功能,加速T细胞耗竭。


提问

T细胞的功能和分化与代谢途径有着内在的联系,通过调节TME的代谢环境能够促进抗肿瘤免疫。溶质载体(SLC)超家族作为代谢物转运体充当代谢的守门人,其在肿瘤浸润的CD8* T细胞亚群中如何影响代谢,以及其表达是否影响T细胞的分化和衰竭呢?


匹茨堡大学的研究人员于2024年11月8日发表在Natur子刊Nature Immunology上的Dysfunction of exhausted T cells is enforced by MCT11-mediated lactate metabolism解答了这一问题。


研究亮点:


1. Tex细胞上调MCT11,促进其对乳酸的摄取,加速T细胞功能耗竭;


2. 阻断MCT11,Tex细胞虽处于耗竭状态,但表现为功能性T细胞。


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实验思路解析如下:



基于SLC超家族成员在肿瘤微环境代谢途径中的作用,作者首先试图确定哪些SLCs在肿瘤浸润性Tex细胞中发挥作用。


作者通过转录组分析T细胞中SLCs表达情况,发现差异表达最多的是Slc16a11 (MCT11),接着通过流式细胞术和单细胞测序分析发现在人类癌症的Tex细胞中MCT11表达上调。SLC超家族成员负责转运代谢产物乳酸,并且通过乳酸脉冲测量发现在高表达MCT11的Tex细胞中乳酸摄取增加。说明在Tex细胞中,MCT11上调,且促进乳酸代谢。


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1 Tex细胞MCT11上调,促进乳酸代谢




那么是什么驱动了Slc16a11的表达呢。


首先作者在LCMVC13感染小鼠的不同组织的Tex细胞中均发现了MCT11,说明T细胞耗竭往往伴随MCT11的表达,并可能存在组织特异性因素进一步驱动此程序。接下来作者通过在小鼠中注射吡莫硝唑(一种缺氧示踪剂),并给予连续的TCR刺激下培养CD8*T细胞中发现MCT11表达进一步升高,提示发现缺氧可能是促进MCTI1表达的组织特异性因素。总之这些结果提示我们TCR刺激启动Slc16a11的表达,并且缺氧通过Hifla进一步促进了MCTI1的表达。


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图2 MCT11的表达是由持续的TCR刺激驱动的




接下来,作者探究了Tex细胞中,MCT11在摄取和转运代谢物中的作用。


首先作者在Thy1.1中过表达MCT11,发现MCTI1的过表达减少了TNF和IFNy的产生,MCT11加速了细胞衰竭。相反地,在缺乏MCTI1的T细胞中Tim3和PD1表达显著降低,并通过流式细胞术发现Slc16allCD4小鼠的肿瘤浸润CD8T细胞的百分比显著增加,促进TNF,IFNy和IL-2的产生,表明T细胞功能得到改善。


紧接着,MCTII的底物乳酸在缺氧TME中含量最高,因此,作者探讨MCTI1是否通过摄取代谢物乳酸促进了TME中T细胞的功能。作者通过对MCT11缺陷T细胞进行RNA测序发现,Tex细胞相关基因(如Myb、Cd83和Bcl6)表达增加,而与终末衰竭相关基因(如Eomes、Havcr2、Id2和Ccl3)表达减少。并且在给小鼠输注吡莫硝唑后发现,MCT11的缺失导致T细胞驻留在更多的含氧区域,使得效应功能得到改善。


总之,MCT11过表达,以及MCT11介导的乳酸摄取,导致T细胞功能障碍,通过MCTI1的代谢物通量可以靶向促进CD8*T细胞介导的抗肿瘤免疫。


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图3 MCT11增强Tex细胞的功能障碍




考虑到乳酸对T细胞功能的抑制作用,作者想知道MCT11单克隆抗体是否可以阻断乳酸摄取并促进抗肿瘤免疫。


作者发现Tex细胞中内源性MCTI1缺失促进T细胞功能,且荷瘤小鼠的肿瘤显著减小,并延长其生存期。除此之外,作者还发现免疫检查点抑制剂抗PD-1单抗与MCT11单克隆抗体联合使用能够协同增强T细胞功能。


其次,作者为了确定MCT11靶向治疗是否依赖于乳酸代谢,作者通过CRISPR相关蛋白9(Cas9)敲除糖酵解基因LDHA,在葡萄糖和寡霉素处理后,发现缺乏LDHA的细胞无法进行细胞外酸化,表明MCTIl治疗的疗效依赖于TME中的乳酸。


以上MCT11抗体通过阻断乳酸摄取,增强T细胞功能。


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图4.MCT11抗体阻断可以减轻小鼠的肿瘤负荷




最后作者通过在TCR刺激和缺氧的条件下,用不同浓度的乳酸处理,发现MCT11阻断增加了分泌TNF+和IL-2+的T细胞,说明阻断MCT11减轻T细胞对乳酸的敏感性。同时MCT11阻断增加肿瘤侵润的CD8+T细胞百分比,使其功能增强,说明阻断MCT11能够改变T细胞功能,从而更好地支持抗肿瘤免疫。


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图5 MCT11阻断特异性促进CD8+T细胞抗肿瘤免疫




主要发现:


1.Tex细胞中Slc16a11发生转录,并由组织特异性因素(缺氧)驱动表达MCT11。  


2.MCT11通过摄取TME中的乳酸,加速T细胞耗竭。


3.MCT11单克隆抗体阻断能够特异性地恢复T细胞功能,增强抗肿瘤免疫反应,减轻小鼠肿瘤负荷。


临床意义:


由于检查点受体的冗余和潜在的自身免疫副作用阻断抑制途径,确定免疫治疗的新靶点一直是一个挑战。


在本文中,作者的研究提供了一个有吸引力的癌症治疗新靶点,即MCT11阻断疗法。与传统的免疫检查点阻断疗法相比,MCT11阻断仅仅作用于代谢过程,而不是全部的T细胞,并且可以联合使用,靶向T细胞与TME中的代谢物相互作用从而促进抗肿瘤免疫。


研究的局限性:


乳酸长期以来一直与免疫抑制有关,该研究主要讨论了Tex细胞中高表达MCT11与其在TME中的代谢底物乳酸相互作用,加速T细胞耗竭。然而MCT家族作为转运体可以运输多种单羧酸盐,如丙酮酸盐、醋酸盐、琥珀酸盐和酮体。但是作者仅仅关注于乳酸,忽略了TME中的其他代谢物的作用。


参考文献:

[1] Peralta, R.M., Xie, B., Lontos, K. et al. Dysfunction of exhausted T cells is  enforced by MCT11-mediated lactate metabolism. Nat Immunol (2024).


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