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KO小鼠动物模型

简要描述:KO小鼠动物模型(基因敲除小鼠模型)是通过基因编辑技术将小鼠基因组中的特定基因wan全敲除,使其丧失功能,从而模拟特定基因缺失所致的生物学效应或疾病表现。常用于研究基因功能、疾病机制及药物靶点探索等领域。

  • 更新时间:2025-06-26
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详细介绍

一、KO小鼠模型的核心定义与科学价值

KO小鼠(Knockout Mouse)是通过基因编辑技术wan全删除或失活特定基因,从而研究该基因功能的动物模型。其核心价值在于:

  1. 因果机制解析:通过对比野生型与KO小鼠的表型差异,直接验证目标基因在生理或病理过程中的作用。

  2. 疾病模拟平台:精准模拟人类单基因遗传病(如肥胖、血友病、神经退行性疾病),为机制研究和治疗开发提供工具。

  3. 药物研发桥梁:用于靶点验证、药效评价及毒性测试,加速临床转化。

技术演进里程碑

  • 1980s胚胎干细胞同源重组:首代KO小鼠(Mario Capecchi, 2007诺奖)

  • 2013 CRISPR/Cas9革命:效率提升10倍,成本降低90%

    KO小鼠动物模型
  • 2024 Prime Editing:精准插入/删除序列,避免DNA双链断裂


二、KO小鼠模型构建的核心技术流程

(一)基因编辑工具选择

技术编辑效率脱靶风险适用场景
CRISPR/Cas9>80%快速构建单/多基因KO
TALEN30-50%高精度靶向(如安全港位点整合)
Prime Editing20-40%极低致病点突变修复

(二)标准化构建流程(以CRISPR为例)

关键步骤详解

  1. 靶点设计:针对目标基因外显子设计sgRNA,确保移码突变致蛋白功能丧失。

  2. 胚胎操作

    • 原核期受精卵注射CRISPR复合物(Cas9蛋白 + sgRNA)

    • 移植至假孕母鼠子宫

  3. 基因型验证

    • PCR扩增靶区域 → 电泳/测序确认缺失(图D)

    • 脱靶检测:全基因组测序(WGS)或Guide-seq技术


三、KO小鼠的核心应用场景与经典案例

(一)代谢性疾病研究

  1. 肥胖与糖尿病

    • Lep-KO小鼠(ob/ob)

  • 瘦素基因wan全缺失 → 暴食性肥胖、胰岛素抵抗、II型糖尿病

  • 应用:减肥药物靶点筛选(如GLP-1受体激动剂)

  1. 动脉粥样硬化

    • LDLR-KO小鼠:低密度脂蛋白受体缺失 → 高dan固醇血症 → 血管斑块形成

    • 治疗验证:AAV递载CRISPR编辑PCSK9基因降脂

(二)神经退行性疾病

  1. 阿尔茨海默病(AD)

    • APP/PS1双基因KO:减少β淀粉样蛋白沉积,验证靶点治疗价值

    • Tau蛋白突变模型:CRISPR引入P301L突变模拟神经纤维缠结

(三)免疫与炎症疾病

  1. 自身免疫性血管炎

    • Mpo-KO小鼠

  • 髓过氧化物酶缺失 → 制备抗MPO抗体 → 诱导ANCA相关性血管炎

  • 应用:靶向药物(如li妥昔单抗)疗效评价

  1. 肿瘤免yi治疗

    • PD-1/CTLA-4双KO:评估免疫检查点抑制剂毒性及联用策略


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