基因激活

一、定义与核心概念

基因激活指特定基因从沉默状态转变为表达状态的过程，通过启动转录实现遗传信息向功能分子（RNA/蛋白质）的转化。其关键特征包括：

1. 时空特异性：在特定细胞类型、发育阶段或环境信号下触发 。

2. 级联调控：依赖信号传导-转录因子-DNA元件的级联反应 。

3. 动态平衡：与基因沉默共同维持细胞功能稳态 。

核心价值：驱动发育分化（如胚胎早期基因组激活 ）、环境适应（如低磷诱导独脚金内酯通路 ）和疾病发生（如癌基因异常激活 ）。

二、分子机制：从DNA到蛋白质的激活路径

（一）转录启动的核心元件

（二）激活因子（Activators）的枢纽作用

1. 结合模式：

• 转录因子通过DNA结合域（如锌指、螺旋-环-螺旋）识别特定序列（如启动子/增强子） 。
  

   

2. 激活机制：

• 招募模型（Recruitment Model） ：激活因子直接结合转录机器（如TFIID、RNA聚合酶Ⅱ），加速复合体组装 。

• 染色质重塑：组蛋白乙酰转移酶（HATs）修饰染色质，解聚核小体结构 。

3. 协同效应：

• 多激活因子组合形成"增强体"（Enhanceosome），实现信号整合（如干扰素基因激活需8种因子协同） 。

图示：激活因子桥接DNA与转录复合体（基于FIG. 13.5 ）

DNA序列 → 激活因子结合 → 招募通用转录因子 → RNA聚合酶组装 → 转录启动

 

（三）表观遗传层面的激活调控

1. DNA去甲基化：

• TET酶催化5mC→5hmC，解除转录抑制（如胚胎发育中Oct4基因激活） 。

2. 组蛋白修饰：

• 激活标记：H3K4me3、H3K27ac富集于启动子/增强子 。
  

   

• 抑制标记擦除：组蛋白去甲基化酶（如KDM4）移除H3K9me3等沉默标记 。

3. 染色质构象改变：

• 增强子-启动子通过染色质环（Looping）物理靠近，激活基因（如β-珠蛋白基因座） 。

三、信号传导与基因激活的耦合

（一）细胞外信号到核内响应的通路

1. 经典路径：
   配体（如激素）→ 膜受体（如酪an酸激酶）→ 胞内激酶级联（MAPK/PI3K）→ 转录因子磷酸化 → 入核激活靶基因 。

• 例：HER2/neu癌基因扩增导致受体持续激活，驱动乳腺癌增殖 。

2. 核受体路径：
   脂溶性信号（如类固醇激素）→ 结合核受体 → 直接调控DNA转录 。

（二）环境应激响应模型

1. 低磷胁迫：

• 磷饥饿信号 → 激活独脚金内酯（SL）合成基因 → SL激素积累 → 诱导生长素转运蛋白表达 → 重塑水稻根系结构 。

2. 共生信号：

• 兰花根系真菌分泌CSG因子 → 激活钙振荡信号 → 诱导共生相关基因（如RAM1）→ 促进养分交换 。

四、生理与病理意义

（一）发育编程的基石

1. 胚胎基因组激活（EGA）：

• 合子基因沉默 → 母源因子降解 → 合子基因激活（需染色质重塑+新转录因子合成） 。

• 关键事件：小鼠2细胞期启动主要EGA，错误激活导致着床失败 。

（二）疾病发生中的异常激活