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非同源末端连接（NHEJ） 是细胞修复DNA双链断裂（DSBs）的核心途径，其核心特征为无需同源模板，直接重新连接断裂的DNA末端。与同源重组（HR）相比，NHEJ具有速度快、适用范围广但精度低的特点，是真核生物中80% DSBs的修复方式。
末端识别与结合
Ku70/Ku80异二聚体识别断裂末端，形成环状结构保护DNA免受降解，并募集DNA-PKcs（哺乳动物te有）形成DNA-PK全酶复合体。
末端加工
断裂末端若存在损伤或不兼容结构（如黏性末端），由Artemis核酸酶切割，聚合酶μ/λ*缺失碱基。
末端连接
关键特征：连接过程可能引入插入（Insertions）或缺失（Deletions），统称Indels。
XRCC4-Ligase IV-XLF复合物催化DNA磷酸二酯键形成，完成连接。
| 特性 | NHEJ | HR |
|---|---|---|
| 模板依赖 | 无需同源模板 | 需同源DNA序列作为修复模板 |
| 细胞周期 | 全周期活跃（G0/G1期为主） | 仅S/G2期（需姐妹染色单体） |
| 速度 | 快速（分钟级响应） | 缓慢（小时至天） |
| 精确性 | 低（易引入Indels） | 高（近乎wu误差） |
| 基因组占比 | 修复80% DSBs | 修复20% DSBs |
维持基因组稳定性：快速修复辐射、化学毒物等外源损伤导致的DSBs。
免疫多样性生成：介导B/T细胞VDJ重排，产生抗体与T细胞受体多样性。
环境适应性：在资源匮乏或恶劣条件下（如细菌潜伏期），优先启动NHEJ而非HR。
基因敲除（Knock-Out）
CRISPR/Cas9诱导DSB → NHEJ修复引入移码突变 → 目标基因失活（图2）。
案例：构建囊性纤维化猪模型，敲除CFTR基因。
基因插入（Knock-In）
联合外源DNA模板，NHEJ介导随机插入（效率高于HR但精度低）。
合成致死策略：
抑制NHEJ核心蛋白（如DNA-PKcs），增强放疗/hua疗对HR缺陷肿瘤（如BRCA突变）的杀伤。
耐药性逆转：
靶向Ku蛋白克服肿瘤对PARP抑制剂的耐药性。
细菌逆境适应：
结核分zhi杆菌依赖NHEJ修复潜伏期DSBs，维持基因组完整性。
真菌代谢改造：
敲除NHEJ基因（如LIG4）可提升酵母HR效率1000倍，加速合成生物学应用。
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