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转基因小鼠
构建：整合HBV全基因组或部分片段（如X基因）至小鼠基因组。
特点：持续表达病毒抗原（HBsAg/HBeAg），但缺乏完整病毒复制周期。
应用：
免疫耐受机制研究（如PD-1/PD-L1阻断增强T细胞反应）；
治疗性疫苗评价（DNA疫苗诱导CTL应答）。
水动力高压注射（HDI）模型
构建：将HBV质粒（如pcDNA3.1-HBV）经尾静脉高压注入小鼠体内。
特点：
急性感染模型：血清HBsAg/HBV-DNA第1天达峰，7天后被免疫清除；
免疫缺陷鼠（如NOD/Scid）可建立持续感染。
优势：操作简便、成本低，适用于免疫清除机制研究（如CD8⁺T细胞作用）。
重组病毒载体模型
腺相关病毒（AAV-HBV）介导慢性感染，血清学指标稳定>6个月。
肝细胞人源化小鼠
构建：
免疫缺陷鼠（如A2/NSG）移植人肝细胞/肝祖细胞；
联合表达人细胞因子（如IL-3/GM-CSF）增强人细胞定植。
特点：
支持HBV完整生命周期（含cccDNA形成）；
75%小鼠建立持续感染>4个月。
双人源化模型（肝+免疫系统）
构建：共移植人肝细胞与人造血干细胞（HSC）。
突破性应用：
模拟人类特异性病理：肝纤维化、M2型巨噬细胞浸润；
研究免疫应答：HBV特异性T细胞反应、中和抗体治疗验证。
| 研究目标 | 模型 | 关键评价指标 |
|---|---|---|
| 病毒复制机制 | 人源化肝小鼠/HDI模型 | 血清HBV-DNA、肝内cccDNA、HBsAg/HBeAg定量 |
| 免疫清除机制 | HDI模型+免疫缺陷鼠 | CD8⁺T细胞活化、抗体动态（抗-HBs/抗-HBe） |
| 慢性化与纤维化 | 双人源化小鼠/DHBV模型 | 肝纤维化评分、胶原沉积、M2巨噬细胞数量 |
| 药物/疫苗评价 | DHBV模型/转基因小鼠 | 血清DHBV-DNA降幅、cccDNA清除率、肝组织炎症 |
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